封面故事
华为云AI辅助药物设计,破解人类抗生素难题

2015年年底,加州大学圣迭戈全球健康研究所的Steffanie Patterson和丈夫Tom前往埃及旅游时,丈夫Tom突然病倒。一开始,他只是感到身体略有不适,随后病情加重,腹部疼痛,发烧,恶心,呕吐、心跳加速等症状接踵而来。

医生告诉Steffanie:“你丈夫被世界上最糟糕的细菌——鲍曼不动杆菌感染了。”能对抗鲍曼不动杆菌的抗生素是美罗培南,替加环素和粘菌素的组合,但这种治疗方式往往是医生最后的选择,因为他们会严重损害患者的肾脏。医生还发现,Tom 体内的细菌分离物已经对所有抗生素都产生了强大的耐药性,现有药物已经无能为力。

似乎事情往坏的方向发展。突然,Steffanie想起,细菌作为生物,也有自己的天敌,叫作噬菌体。

但是,找到针对鲍曼不动杆菌的噬菌体谈何容易。作为地球上普遍存在的生物体,噬菌体的种类大约是细菌种类总数的10倍,要在短时间内找到对鲍曼不动杆菌有效的噬菌体,无异大海捞针。

幸而在美国海军生物防御研究总局基因组学和生物信息学实验室的帮助下,几周时间,和Tom身上菌株相匹配的三种噬菌体就被送到了他所在的医院。几天后,Tom从昏迷中苏醒了。渐渐地,Tom的的肢体和意识都慢慢恢复了正常。

人类已经有几十年没有研发出新型抗生素,越来越多的细菌开始具备耐药性,当超级细菌出现时,人类将面临“无药可用”的威胁。阴霾中,噬菌体的发现给了人类寻找新“抗生素”的希望,但是找到一种合适的噬菌体难乎其难。

大数据、人工智能送来了光明。现在,中国科学家从噬菌体的特性出发,借助大数据和人工智能将药物筛选的速度指数级提升,有望为世界贡献出一个新的抗生素,其有望成为近40年来首个新靶点、新类别的抗生素。

近几十年没有一种新抗生素

抗生素的发明和应用是人类在20世纪医药领域伟大的成就之一,特别是青霉素的发明和使用,堪称人类同疾病斗争史上的一次重大胜利,作为治疗细菌感染性疾病的主要药物,青霉素成为目前世界上应用最广、发展最快、品种最多的一类药物。

在抗生素发明之前,感染性疾病是人类的噩梦,因为一点小伤口而患上败血症的病人比比皆是。1928年,英国细菌学家弗莱明发现青霉素,1940年用于临床,开创了感染性疾病治疗的新纪元。

70年来,青霉素及其衍生物挽救了数以千百万计的生命,使人类平均寿命得到了大幅提高。

但是,抗生素如今却被不合理使用、滥用,据英国约克大学调查发现,全球65% 的河流被检测出抗生素成分污染,严重者高于安全范围300倍。而大量不合理使用抗生素会导致细菌对抗生素的耐药性快速增加。随着细菌慢慢进化出耐药性,现有抗生素的保护作用变得越来越弱。如果人们日常动辄使用最好的抗生素,一旦病重需要抢救时,大夫们就会面临无药可用的境地。

一般来说,研发新型抗生素并不是一个利润丰厚的事情,公共财政资源在激励抗生素研发上往往扮演重要的角色。遗憾的是,《自然》杂志发表的一篇文章称,由于缺乏财政激励,很多大型药企放弃了抗生素市场。因为,一种新抗生素的研发需要大量的基础研究和筛选,但往往最后发现找到的还是老抗生素。即便是找到了新抗生素,还要经过临床测试,审批审评通过,才能进入市场。等到产生实际利润往往需要20年时间,通常利润还不高。

世界卫生组织每年发布的“备选抗生素报告”,会评估处于临床测试阶段以及早期产品开发阶段的抗生素。2020年的“备选抗生素报告”显示,全球备选药物开发近乎处于静止状态。

噬菌体带来希望

实际上,人类对噬菌体的发现要早于抗生素。1915年前后,研究人员发现,细菌体内也存在被病毒寄生的现象。经深入研究后,一种新型病毒正式为人所知,且该病毒还具有只感染细菌、不侵害其他生物的“特异功能”。

第一次世界大战前, 英国细菌学家Federick William Twort博士在实验中观察到某种可以将葡萄球菌杀死的物质, 推测其可能是病毒或者其他生物,并命名为“噬菌体”(Bacteriophage)。

后来,他用从康复的痢疾患者粪便中分离的噬菌体,成功治愈了两名痢疾患儿。

作为病毒中的一个特殊群体,噬菌体会针对性地寄生到特定的细菌或真菌体内,进行自我复制繁殖,最后导致细菌裂解死亡。

相比噬菌体,抗生素就像地毯式轰炸,杀死一切,甚至是肠道内的有益菌。而噬菌体就像导弹,只攻击它们应该攻击的目标,是非常专业的细菌杀手。但要找到这位狙击手,也非易事,堪比要在数以亿计的人类中仅仅挑选出一名佼佼者。

现在,在大数据和人工智能的帮助下,这个大海捞针的过程得以大大缩短。借助华为云盘古药物分子大模型,在大数据与人工智能的帮助下,西安交大一附院教授刘冰高效率地成功研制出超级抗菌药Drug X,将先导药的研发周期从数年缩短至一个月,研发成本降低70%。

2022年2月22日,刘冰教授团队的研究成果发表在《美国国家科学院院刊》上,论文题目为《噬菌体蛋白Gp46是一种横跨多物种的组蛋白抑制剂》。刘冰教授团队的实验证明,超级抗菌药Drug X可广泛抑制部分细菌,促进了医学相关领域研究的进展。

论文指出,Drug X,是世界上首次发现的噬菌体编码靶向细菌类组蛋白HU的抑菌抑制剂,有望成为全球近40年来首个新靶点、新类别的抗生素。目前,药物Drug X已进行动物实验验证,在推进IND申报中,处于临床前阶段,并已在国际范围申请专利。

将来,借助大数据和人工智能的帮助,更多创新药物的成功研发乃至上市。

AI打通新药研发终南捷径

一款创新药从研发到上市,平均成本超过10亿美元、研发周期大于10年。根据Deep Knowledge Analytics的研究,全球新药投资回报率已经从2010年的10.1%下降至2018年的2%以下。另据德勤研究数据,2020年一款新药上市的平均成本为25.08亿美元;而在2010年,这一数字还仅有11.88亿美元。

药物结构设计强烈依赖专家经验,如何通过大数据、人工智能等科学技术加速新药研发进程、平衡研发投入与成果产出之间的关系,就成为了医药公司在数字化改革道路上的重点内容之一。人工智能凭借机器学习、图像识别等独特优势可以提供更好的预测模型和更高的命中率,以缩短新药发现时间,节省成本,提高净收入。

据速石科技统计,在全球44家头部药企中,共有41家药企与AI初创公司有合作关系,至少有8家药企参与了对AI初创公司的投资。国内包括复星医药、信达生物、丽珠集团、恒瑞医药等在内的20家上市药企,在近两年都与AI制药企业开展合作。

除了药企,互联网大厂也纷纷在AI制药领域展开布局。

盘古药物分子大模型打造的华为云AI辅助药物设计服务平台,从平台所提供的大型可筛选且易合成的亿级小分子药物数据库DrugSpaceX中进行药物筛选,依靠华为云端万核超大算力,大幅提升了药物筛选效率。

通过AI辅助药物设计服务,刘冰教授带领研发团队提高了小分子化合物与目标抗菌靶点蛋白的结合,减弱了药物对人体正常细胞可能产生的毒副作用。研发团队还使用分子属性预测器对生成的化合物实时评估成药性指标,进一步优化和迭代先导小分子化合物。

华为云盘古药物分子大模型,是华为云联合中国科学院上海药物研究所共同训练而成,旨在帮助医药公司革命性地提升新药的研发效率。该大模型学习了17亿个小分子的化学结构,对小分子化合物深度表征,可以高效生成药物新分子,计算蛋白质靶点匹配、预测新分子生物化学属性,并对筛选后的先导药进行定量优化,实现针对小分子药物全流程的AI辅助药物设计。

自2021年华为全联结大会重磅发布后,华为云盘古大模型已有效支撑了多家药企和科研院的商业服务或药物管线开发合作,盘古药物分子大模型在线体验也开放中。

结语:让AI治病救人

2019年3月,国务院出台《关于促进人工智能和实体经济深度融合的指导意见》,进一步促进了AI技术的创新成果转化,也鼓励了AI技术与产业的协同性发展。

中国庞大的人口基数,为AI助力健康产业提供了广阔的舞台。

最近10年来,随着云计算等大规模算力和以深度学习为代表的人工智能算法的普及,AI也开始在药物研发的各个关键环节,得到了越来越多的应用,并逐步积累起越来越多的成功案例。AI不仅成为助力药物研发模式升级的一个关键因素,更是助力实体经济、推进产业升级的抓手。

2022年9月19日,在泰国曼谷举行的华为全联接大会上,华为轮值董事长胡厚崑在主旨演讲中说:“面向未来,我们看到数字化、智能化是人类社会发展的最确定趋势,这既是挑战,也是机遇。当前,各行业对数字化转型的迫切需求以及ICT能力的快速迭代和创新推动了全球数字化进入快车道。”

胡厚崑表示:“华为将与客户及伙伴携手推进数字经济发展,使能千行百业数字化转型,释放数字生产力,为经济复苏和社会发展提供源动力。”